。吕公着一气之下，坚决请求外放，英宗没有办法，只好让他出知蔡州（今河南汝南）。

神宗熙宁初年，吕公着知开封府。夏秋时节，大雨成灾，京城又发生了地震。他借机上疏，提醒神宗要提高警惕，认为只有君臣上下一心，才可以消除灾害；作为君主不能偏信独断、不能以先人之语为主，这样才能远离小人。熙宁二年（1069）王安石推行青苗法，他极力反对；后来神宗要任用吕惠卿为御史，他又对神宗说：“吕惠卿确实有才，可是他是一个奸邪小人，这样的人怎么可以重用呢？”王安石本就生他的气，这次火上浇油，于是很快就把他贬到颍州。元丰八年（1085）三月，年幼的哲宗即位，高太后听政，派使臣迎接吕公着回朝。他立即上十事疏，认为人君即位，要注意修德以安定百姓，而修德最重要的也是首先要办的是“学”，有十件事最为重要，即畏天、爱民、修身、讲学、任贤、纳谏、薄敛、省刑、去奢、无逸，又请求增加谏官，广开言路。终于在元祐元年（1068），他升任宰相，与司马光一起辅政，废除新法。司马光去世后，他继续推行司马光的政策，在科举上要求经义参用古今诸儒之说，不可专用王安石的《三经新义》取士，出题也不准涉及佛学内容，并恢复了贤良方正科。